2025最新研究：Sorafenib抗藥性與肝癌治療突破，這些關鍵機制你一定要知道
目錄
引言
許多人在聽到「肝癌」和「Sorafenib（標靶藥物）」時，經常心懷疑慮：這種藥物真的能延長壽命嗎？為什麼有些病人後來還是惡化了？其實，Sorafenib 在臨床上確實增進了許多晚期肝癌病患的存活率，但是「抗藥性」的出現，常導致治療效果大打折扣。根據 2023 年的最新癌症統計數據顯示（資料來源：Siegel RL et al. CA Cancer J Clin.），美國今年預估將有約 41,210 名新的肝癌病例，並造成超過 29,000 人的死亡。肝癌的高致死性與「早期發現難度高，後期治療抗藥性」有很大關係。
本篇文章聚焦在「Sorafenib 的抗藥性如何產生」，並分享一項基於 GSE109211、TCGA 資料集等研究所得的新發現。這些發現揭示了在肝癌治療過程中，特定蛋白（例如 CUL1、NEDD8、NBR1 等）對於癌細胞耐藥的重要影響。簡單來說，如果能有效抑制這些關鍵路徑，就可能重新恢復 Sorafenib 的藥效，加強治療成效。閱讀這篇文章，能讓你快速掌握最新的臨床研究方向，也能幫助家屬或醫護人員了解未來治療可能帶來的新契機。
研究亮點
技術重點一：內視鏡下關鍵蛋白的判讀線索，你可能不知道……
在臨床上，醫師常透過影像檢查及內視鏡輔助判讀來觀察肝臟腫瘤變化。你可能不知道，其實在抗藥性發生前，腫瘤細胞內就出現一些蛛絲馬跡。例如，經研究發現肝癌耐 Sorafenib 的組織中，CUL1 和 NEDD8（屬於小分子修飾蛋白）表現量顯著升高，這代表癌細胞正在利用特定的「修飾和降解途徑」分解抑癌蛋白 p27，藉此達到不斷生長的目的。
為了更直觀看出這些蛋白的表現，研究人員不僅對臨床病人組織做切片染色，也使用了內視鏡引導的活檢取樣進行西方墨點法（Western Blot）與免疫組織化學染色。結果顯示，具有 Sorafenib 抗藥性的病灶，不僅 CUL1 蛋白量上升，且帶有較多 NEDD8 修飾的 Cullin（簡稱 NEDD8–Cullin ）。這些都是預示抗藥性的重要線索。
技術重點二：預測模型應用，其實這些特徵，早就藏有線索……
在基因數據領域，研究人員也整合了 GSE109211 與 TCGA 等公開數據庫，將肝癌樣本作為「Sorafenib 治療應答」與「非應答」分組，運用生物資訊分析（例如加權基因共表現網絡分析 WGCNA）找出關鍵基因模組。發現 CUL1、SKP2、NEDD8、NBR1 等都顯著高度表現於非應答組（即對藥物不敏感）。
更有趣的是，透過蛋白-蛋白互動網絡（Protein-Protein Interaction, PPI）評估，這些基因出現在相同模組並相互連結，進一步說明它們在抗藥性發生中並非「各自為政」，而是協同作用。研究團隊也建立了一個預測模型，當若干關鍵蛋白（尤其是 NBR1）與修飾系統（如 NEDD8）同時過度表現，預示 Sorafenib 使用後效果較差。下表整理了多組蛋白在 Sorafenib 非應答時的表現量差異：
| 基因/蛋白 | 顯著變化趨勢 | 可能影響 |
|---|---|---|
| CUL1 | 上升 | 加速抑癌蛋白 p27 的降解 |
| NEDD8 | 上升 | 促進 Cullin 的修飾，推動細胞增殖 |
| NBR1 | 上升 | 協助提示細胞走向自噬（自噬體介導） |
| SKP2 | 上升 | 參與 SCF 複合體的蛋白降解路徑 |
這些結果提醒我們：在研究或臨床使用 Sorafenib 前，若能透過分子檢測來評估病患是否帶有上述基因的高度表現，或許可以更早預測治療結果，甚至提前介入其他輔助療法。
挑戰與未來發展
儘管此研究帶來令人振奮的發現，但要真正運用在臨床仍面臨一些挑戰：
- 內視鏡判讀及樣本收集困難：雖然肝活檢在臨床上已算常見，但取得足夠的肝腫瘤組織來做蛋白層級分析，仍需要較高技術及資源。
- 樣本數量不足：現有公開資料和臨床樣本的數量或許不足以全面解釋所有肝癌亞型，後續需要更大規模、多中心的臨床試驗佐證。
- 預測模型尚未普及：雖然生物資訊分析方法日益成熟，但要在臨床實踐中普及，還有賴更簡易的檢測套組、醫護人員的培訓，以及跨科整合。
另外，若能進一步整合基因檢測，甚至拓展到更細緻的分子標記（如 MDM2、OPTN、SQSTM1 等）檢測，治療阻力有機會大幅提早被察覺。未來也期待在免疫檢測、分子核醫、或多靶點治療上，找出與 CUL1、NEDD8、NBR1 協同的抑制機制，為肝癌早期預警與藥物研發提供突破點。
更具前瞻性的做法，可能在於將特定的基因或蛋白表現量輸入臨床大數據系統或即時診斷平台，如此一來，臨床醫師可在病人開始 Sorafenib 或其他標靶藥物前，就能快速預知抗藥風險，並適時調整治療方案，像是搭配其他小分子藥物或替代療法，避免寶貴的治療時間被浪費。
結論
總結而言，這項研究強調了肝癌對 Sorafenib 抗藥化的主要機制：經由 NEDD8 所促進的 CUL1 修飾，加速了 p27 這類抑癌蛋白透過自噬、泛素化等途徑的降解，最後導致癌細胞持續生長。若能適度阻斷這條路徑——例如運用 neddylation 抑制劑或抑制 NBR1、SQSTM1 等自噬路徑關鍵點，即有機會恢復 Sorafenib 的敏感度。
對想要預防或降低肝癌風險的人來說，「定期檢查＋與醫師保持良好溝通」是守住健康的首要步驟。尤其是有家族史或慢性肝炎病史者，更應該留意最新的標靶治療技術，並及早了解自身的基因、蛋白指標現況。如果你也擔心治療無效或抗藥性問題，不妨在下一次門診時，和醫師討論是否有機會進行基因表現檢測或相關臨床試驗，為後續治療帶來更多可能性。
Reference
1. 論文原文連結：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11926008/
2. PubMed 資料庫：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
3. WHO（世界衛生組織）：https://www.who.int/
4. FDA（美國食品藥物管理局）：https://www.fda.gov/
5. Nature：https://www.nature.com/